Se calcula que en la actualidad la población asentada en el Sur de la Amazonia colombiana alcanza los 841.781 habitantes, que para un valor medio del área estimado en 240.000 km2 representa una densidad de 3,5 habitantes por km2.

La dinámica de crecimiento poblacional presentado en el período comprendido entre 1951 a 1964 fue del 225,6% al pasar de 76.674 habitantes en ese año a 172.964 en 1964. Entre el período 1964 a 1973, el incremento fue de 152,2% al pasar a 263.310 habitantes. Para el período comprendido entre 1973 y 1984 el incremento fue del orden de 196,5% al pasar a 517.405 habitantes. Y, finalmente entre el período comprendido entre 1984 y 1993 el incremento fue de 133,1% al alcanzar los 688.588 habitantes.

Si bien la densidad poblacional en la región, está por debajo del promedio nacional, esta densidad no es uniforme en la región ya que, a pesar de que existe mayor porcentaje de población rural que de población urbana, la mayoría de los municipios que están localizados en el piedemonte cuentan con áreas relativamente pequeñas, lo que hace que sea sobre estas áreas en las cuales la presión poblacional es más fuerte, alcanzando densidades incluso por encima del promedio nacional.

A nivel municipal la mayoría de entidades territoriales presentan densidades poblacionales mayores de 20 habitantes por km2 y corresponden a los asentamientos localizados principalmente en el piedemonte de la vertiente oriental de la cordillera oriental y las llanuras aluviales de los grandes ríos, lo que hace que sean estas áreas las que presenten mayor población en riesgo frente a cualquier evento natural, tales como eventos tectónicos, volcánicos, y de avenidas torrenciales en épocas de lluvias.

Aparte de los asentamientos indígenas existentes en la región antes de la época de la conquista, la localidad de Mocoa parece ser una de las primeras que se consolidó en la región, junto con las localidades del Valle de Sibundoy, como consecuencia de las políticas adoptadas por la corona española para asegurar su frontera y generar procesos de adoctrinamiento de las comunidades indígenas.

Con el auge de explotación de la oferta natural a finales del siglo XIX se dinamizaron la creación de localidades como La Chorrera, Puerto Santander, El Encanto, Puerto Arica, entre otras que constituían los centros de intercambio comercial, de acopio de caucho y captura de indígenas para ser sometidos a las labores de recolección de caucho.

Durante los primeros años del siglo XX se consolida Leticia como punto para ejercer soberanía nacional en las fronteras definidas con Brasil y Perú.

Así mismo el conflicto con el Perú en la primera mitad del siglo XX dinamizó el establecimiento de otros asentamientos fronterizos con el propósito de defender la frontera, como resultado de dichas medidas surgieron las localidades de Puerto Leguízamo y Puerto Asís.

Por otra parte las políticas del estado para orientar procesos de colonización dirigida, permitieron impulsar la llegada de personas al piedemonte caqueteño, que llevaron a la creación de municipios como Puerto Rico y San Vicente del Cagúan.

En la actualidad, la región está conformada por los Municipios de Leticia y Puerto Nariño, y los corregimientos departamentales de Puerto Arica, Puerto Santander, El Encanto, La Chorrera, Mirití‑Paraná, La Pedrera, Tarapacá, Puerto Alegría y La Victoria, en el Departamento de Amazonas.
El Departamento de Caquetá está integrado por los Municipios de Florencia, San Vicente del Caguán, Puerto Rico, El Doncello, La Montañita, Cartagena del Chairá, El Paujíl, Milán, Valparaíso, Belén de los Andaquíes, San José del Fragua, Albania, Morelia, Curillo, Solano y Solita
El Departamento de Putumayo está integrado por los Municipios de Mocoa, Colón, Santiago, Sibundoy, San Francisco, Villagarzón, Puerto Caicedo, Puerto Guzmán, Puerto Asís, Orito, Valle del Guamuez, San Miguel y Leguízamo.

La estructura poblacional está integrada por 6,3% en comunidades indígenas; 2,0% de afrocolombianos; y, 91,7% de campesinos y colonos provenientes de diversas partes del país, configurando una población, con marcadas diferencias culturales.